Abgeschlossene Studien (chronologisch)

Primätherapie

NHL-A (junge Patienten mit hoher LDH)

Junge Patienten mit prätherapeutisch erhöhter LDH, die nach 2 Zyklen CHOEP mindestens eine „minor response“ erreicht hatten wurden randomisiert in 3 weitere Zyklen CHOEP mit anschließender IF-Radiotherapie oder in 1 weiteren Zyklus CHOEP mit anschließender Hochdosistherapie, gefolgt von einer autologen Stammzelltransplantation und IF-Radiotherapie. In keinem Endpunkt ergab sich ein signifikanter Unterschied zwischen beiden Armen; das Überleben nach einer mittleren Beobachtungszeit von 45.5 Monaten betrug in beiden Armen 62% bzw. 63%*.

 

* Kaiser U, Uebelacker I, Abel U et al. Randomized study to evaluate the use of high-dose therapy as part of primary treatment for "aggressive" lymphoma. J Clin Oncol 2002;20(22):4413-4419.

 

(Publikation zur NHL-A-Studie)

NHL-B1 (junge Patienten mit normaler LDH)

In der NHL-B1 Studie wurden junge Patienten mit normaler LDH randomisiert in 6 Zyklen CHOP-21, 6-Zyklen CHEOP-21, 6 Zyklen CHOEP-21.

 

In der 2x2 faktoriellen Analyse erwies sich CHOEP CHOP überlegen, in einer (im faktoriellen Design nicht vorgesehenen Analyse der einzelnen Arme war CHOEP-14 der Arm mit den besten Ergebnissen und der einzige, der dem damaligen Standard CHOP-21 signifikant überlegen war*.

 

* Pfreundschuh M, Trumper L, Kloess M et al. Two-weekly or 3-weekly CHOP chemotherapy with or without etoposide for the treatment of young patients with good-prognosis (normal LDH) aggressive lymphomas: results of the NHL-B1 trial of the DSHNHL. Blood 2004;104(3):626-633.

 

(Publikation zur NHL-B1-Studie)

NHL-B2 (Patienten von 61-75 Jahre)

In der NHL-B2 Studie wurden ältere Patienten (61-75 Jahre) aller Stadien und IPI-Risikofaktoren randomisiert in 6 Zyklen CHOP-21, 6-Zyklen CHEOP-21, 6 Zyklen CHOEP-21.

 

CHOEP war für die älteren Patienten (im Gegensatz zu den jungen Patienten in NHL-B1) zu toxisch. CHOP-14 war signifikant der beste Arm mit einem ca. 15 besseren Überleben nach 5 Jahren gegenüber CHOP-21 und wurde daher bei nicht erhöhten Nebenwirkungen zum Standard-Schema der DSHNHL für ältere Patienten in den frühen 2000er Jahren*

 

* Pfreundschuh M, Trumper L, Kloess M et al. Two-weekly or 3-weekly CHOP chemotherapy with or without etoposide for the treatment of elderly patients with aggressive lymphomas: results of the NHL-B2 trial of the DSHNHL. Blood 2004;104(3):634-641.

 

(Publikation zur NHL-B2-Studie)

Hi-CHOEP-Phase I/II (junge Patienten, normale LDH)

In der Hi-CHOEP-Phase-II-Studie wurde die maximal tolerable Dosis von CHOEP-21 und CHOEP-14 bestimmt.

 

Entsprechend der Berechnungen nach dem Modell der effektiven Dosis war mit CHOEP-21 (Hi-CHOEP-21) eine höhere Dosissteigerung erzielt als mit CHOP-14 (Hi-CHOEP-14). Hi-CHOEP-21 wurde daher der „experimentelle“ Arm der randomisierten Hi-CHOEP-Studie.*

 

* Trumper L, Zwick C, Ziepert M et al. Dose-escalated CHOEP for the treatment of young patients with aggressive non-Hodgkin's lymphoma: I. A randomized dose escalation and feasibility study with bi- and tri-weekly regimens. Ann Oncol 2008;19(3):538-544.

 

(Publikation zur Hi-CHEOP Phase-I/II-Studie)

Hi-CHOEP-Phase III

In der Hi-CHOEP Phase-III-Studie wurde basisdosiertes CHOEP-21 mit maximal-tolerabel eskaliertem Hi-CHOEP-21 verglichen.

 

Hi-CHOEP-21 war CHOEP-21 nicht überlegen, aber hatte mehr Nebenwirkungen.

 

* Pfreundschuh M, Zwick C, Zeynalova S et al. Dose-escalated CHOEP for the treatment of young patients with aggressive non-Hodgkin's lymphoma: II. Results of the randomized high-CHOEP trial of the German High-Grade Non-Hodgkin's Lymphoma Study Group (DSHNHL). Ann Oncol 2008;19(3):545-552.

 

(Publikation zur Hi-CHOEP-Phase-III-Studie)

MInT Studie

Die MInT-Studie verglich bei jungen (18-60 Jahre) DLBCL-Patienten mit 0 oder 1 aaIPI-Faktor (alle Stadien außer Stadium I ohne Bulk)  6 Zyklen einer CHOP- bzw. CHOP-ähnlichen („CHOP-like“) Chemotherapie alleine mit derselben Chemotherapie plus 6 Applikationen von Rituximab. Studiengruppen aus 18 Ländern rekrutierten 823 auswertbare Patienten in diese Studie, die nach der 2. Geplanten Zwischenanalyse auf Empfehlung des DSMB abgebrochen wurde.

 

Es zeigte sich in allen Endpunkten (CR-Rate, EFS, PFS, PS) eine hochsignifikante (p<0.0001) Überlegenheit der kombinierten Immunochemotherapie im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie. Die Ergebnisse der NHL-B1, dass CHOEP-21 CHOP-21 in dieser Gruppe von DLBCL Patienten überlegen war, wurde bestätigt; allerdings verschwand dieser Unterschied, wenn beide Chemotherapie-Regime mit Rituximab kombiniert wurden (Rituximab als „Chemo-Equalizer“)*. Diese 3-Jahresergebnisse wurden in einer Analyse nach einer mittleren Beobachtungsdauer von mehr als 6 Jahren bestätigt**. Eine Martingale-Analyse ergab, dass der Cut-off für einen maximalen Bulk-Durchmesser (bei Bestrahlung des Bulks) im Hinblick auf das ereignisfreie Überleben bei 10 cm, im Hinblick auf das Gesamtüberleben bei 6 cm lag***.

 

* Pfreundschuh M, Truemper L, Osterborg A et al. CHOP-like chemotherapy plus rituximab compared with CHOP-like chemotherapy alone in young patients with good-prognosis diffuse large B-cell lymphoma: a randomized controlled trial by the Mabthera International Trial (MInT) Group. Lancet Oncology 2006;7(5):379-391.

 

** Pfreundschuh M, Kuhnt E, Trumper L et al. CHOP-like chemotherapy with or without rituximab in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: 6-year results of an open-label randomised study of the MabThera International Trial (MInT) Group. Lancet Oncol 2011;12(11):1013-1022.

 

*** Pfreundschuh M, Ho AD, Cavallin-Stahl E et al. Prognostic significance of maximum tumour (bulk) diameter in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma treated with CHOP-like chemotherapy with or without rituximab: an exploratory analysis of the MabThera International Trial Group (MInT) study. Lancet Oncol 2008;9(5):435-444.

 

(Publikationen zur MInT-Studie)

Mega-CHOEP Phase-II-Studien

Die Mega-CHOEP Phase-II-Studien verfolgten das Ziel, die unter Einsatz einer autologen Stammzell-Transplantation maximal tolerable Dosis einer CHOEP-Kombination zu ermitteln.

 

Dabei zeigte sich, dass eine frühe Dosisintensität wichtig ist*, weshalb 1 konventionell eskaliertes CHOEP-14 gefolgt von 3 Mega-CHOEP mit Stammzelltransplantation 6 Zyklen Mega-CHOEP, das nur alle 3-4 Wochen durchführbar ist, überlegen war*. Dabei wurde die maximale tolerable Dosis dieses Ansatzes ohne** und mit Rituximab*** bestimmt, die dann im „experimentellen“ Arm der Mega-CHOEP Phase-III-Studie eingesetzt werden sollte.

 

* Schmitz N, Kloess M, Reiser M et al. Four versus six courses of a dose-escalated cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone (CHOP) regimen plus etoposide (megaCHOEP) and autologous stem cell transplantation: early dose intensity is crucial in treating younger patients with poor prognosis aggressive lymphoma. Cancer 2006;106(1):136-145.

 

** Glass B, Kloess M, Bentz M et al. Dose-escalated CHOP plus etoposide (MegaCHOEP) followed by repeated stem cell transplantation for primary treatment of aggressive high-risk non-Hodgkin lymphoma. Blood 2006;107(8):3058-3064.

 

***Glass B, Ziepert M, Reiser M et al. High-dose therapy followed by autologous stem-cell transplantation with and without rituximab for primary treatment of high-risk diffuse large B-cell lymphoma. Ann Oncol 2010;21(11):2255-2261.


****Glass B, Ziepert M, Reiser M, Freund M, Truemper L, Metzner B, Feller A, Loeffler M, Pfreundschuh M, Schmitz N. High-dose therapy followed by autologous stem-cell transplantation with and without rituximab for primary treatment of high-risk diffuse large B-cell lymphoma. Annals of Oncology 2010;21(11):2255-61

 

(Publikation zur Mega-CHOEP Phase-II-Studien)

Mega-CHOEP-Phase III

In der Mega-CHOEP Phase III-Studie wurden bei jungen Patienten mit prätherapeutisch erhöhter LDH 8 Zyklen CHOEP-14 randomisiert mit dem aus den Mega-CHOEP-Phase-II-Studien als bestes Konzept hervorgegangenen Mega-CHOEP Ansatz verglichen, der 1 Zyklus mäßig dosiseskaliertes CHOEP-14 („Midi-CHOEP“), gefolgt von 3 Zyklen Mega-CHOEP vorsah, die jeweils einen autologen Stammzell-Support nötig machten. Zunächst erfolgte eine zusätzliche Randomisierung in beide Arme jeweils mit oder ohne Rituximab.

 

Die Randomisierung in je 2 Arme mit und ohne Rituximab wurde abgebrochen, als die MInT-Ergebnisse bekannt wurden, die einen hochsignifikant besseren Therapieerfolg der CHOP-like Chemotherapien zeigten, wenn diese mit Rituximab kombiniert wurden. Bis zum Abbruch der Rituximab-Randomisierung hatten lediglich 31 Patienten kein Rituximab erhalten. Trotz der geringen Zahl dieser Patienten ergab sich ein hochsignifikant besseres Ergebnis für die Arme, die Rituximab erhalten hatten. Damit lieferte die Mega-CHOEP-Studie den ersten formalen Beweis dafür, dass Rituximab auch bei jungen Patienten mit ungünstiger Prognose (aaIPI=2,3) / hoher Tumorlast hochwirksam ist.

 

Der Vergleich der verbliebenen Arme R-CHOEP-14 vs. R-Mega-CHOEP wurde auf Empfehlung des DSMB nach der 2 geplanten Zwischenanalyse abgebrochen, da es keinen Hinweis darauf gab, dass der sehr intensive Mega-CHOEP Ansatz 8 Zyklen R-CHOEP-14 überlegen war. In der Tat war Mega-CHOEP bei den Patienten mit aaIPI=2 8xR-CHOEP14 sogar signifikant unterlegen*

 

* Schmitz N, Nickelsen M, Ziepert M et al. Conventional chemotherapy (CHOEP-14) with rituximab or high-dose chemotherapy (MegaCHOEP) with rituximab for young, high-risk patients with aggressive B-cell lymphoma: an open-label, randomised, phase 3 trial (DSHNHL 2002-1). Lancet Oncol 2012;13(12):1250-1259.

 

(Publikation zur Mega-CHOEP Studie)

RICOVER-60 Studie

In der RICOVER-60 Studie (RICOVER-60 = rituximab plus CHOP in patients over 60) wurde die Frage geprüft, ob die mit 6 Zyklen der damaligen DSHNHL-Standardtherapie CHOP-14 durch die Erhöhung der Zahl der CHOP-14 Chemotherapien auf 8 und/oder die Kombinationen mit 8 zweiwöchigen Gaben von Rituximab verbessert werden könnten.

 

Das Ergebnis der RICOVER-60 Studie, die mit 1222 auswertbaren Patienten die bis heute weltweit größte Studie bei aggressiven B-Zell-Lymphomen darstellt, war eindeutig: auch in der Kombination mit dem Dosis-dichten R-CHOP-14 führt die Hinzunahme von Rituximab zu einer signifikanten Verbesserung der Therapieergebnisse. Im Gesamtüberleben war dieser Unterschied zum alten Standard 6 x CHOP-14 nur für 6 x R-CHOP-14 plus 2 R signifikant, nicht jedoch für 8 x R-CHOP-14. Die liegt am ehesten darin begründet, dass es im Arm 6 x R-CHOP14 plus 2 R zu praktisch keinen Studienabbrüchen kam, im Gegensatz zum Arm 8xR-CHOP-14, wo einige Therapieabbrüche nach dem 6. Zyklus zu beobachten waren. Bei den meisten dieser Therapieabbrüche wurde dann auch Rituximab nicht weitergegeben, so dass der Arm mit 8 x R-CHOP-14*.

 

* Pfreundschuh M, Schubert J, Ziepert M et al. Six versus eight cycles of bi-weekly CHOP-14 with or without rituximab in elderly patients with aggressive CD20+ B-cell lymphomas: a randomised controlled trial (RICOVER-60). Lancet Oncol 2008;9(2):105-116.

 

(Publikation zur RICOVER-60 Studie)

Pegfilgrastim-Studie

Um den optimalen Zeitpunkt für die Pegfilgrastim-Applikation zu prüfen, wurden 103 auswertbare Patienten in einer Studie, die in ausgewählten Zentren parallel zur RICOVER-60 Studie durchgeführt wurde, in 6 oder 8 Zyklen CHOP-14 mit oder ohne 8 Applikationen Rituximab randomisiert und erhielten zusätzlich eine Randomisierung der Pegfilgrastim-Applikation an Tag 2 oder 4. Pegfilgrastim-Gabe führte zu einer signifikanten Reduktion der Leukozytopeniedauer, der Grad 3&4 Infektionen sowie der Todesfälle in Neutropenie. Spiegelmessungen ergaben höhere Spiegel von freiem Pegfilgrastim bei Gabe an Tag 4, wahrscheinlich weil bei Gabe an Tag 4 weniger Neutrophile im peripheren Blut Pegfilgrastim binden (und inaktivieren). Aufgrund dieser Ergebnisse empfiehlt die DSHNHL, Pegfilgrastim an Tag 4 und nicht (wie in der Zulassung empfohlen) an Tag 2 einer CHOP-Therapie zu geben*.

 

* Zwick C, Hartmann F, Zeynalova S et al. Randomized comparison of pegfilgrastim day 4 versus day 2 for the prevention of chemotherapy-induced leukocytopenia. Ann Oncol 2011;22(8):1872-1877.

 

(Publikation zur Pegfilgrastim-Studie)

RICOVER-noRTH Studie

In einem Amendment zur RICOVER-60 Studie erhielten 164 auswertbare ältere Patienten den besten Arm der RICOVER-60 Studie (6xR-CHOP-14 + 2R), aber ohne Strahlentherapie auf ursprüngliches Bulky Disease. Eine Analyse der protokollgemäß behandelten (also tatsächlich nicht bestrahlten) Patienten mit Bulk zeigt sich ein signifikant besseres ereignisfreies, progressionsfreies und Gesamtüberleben. Bulky Disease, das in der RICOVER-60 Studie bei Bestrahlung kein Risikofaktor gewesen war, entwickelte sich in der RICOVER-noRTH-Studie zu einem unabhängigen Risikofaktor*.

 

 * Held G, Murwaski N, Ziepert M et al. The role of radiotherapy to bulky disease in elderly patients with aggressive B-cell lymphoma. J Cliln Oncol 2013;in press.

 

(Publikation zur RICOVER-noRTH Studie)

CHO(E)P-CAMPATH Studie

Um die Rate von Langzeitremissionen zu erhöhen bzw. Rezidive zu vermindern erhielten 41 Patienten mit peripherem T-NHL nach Erreichen einer kompletten bzw. guten partiellen Remission eine Konsolidierung mit dem anti-CD50 Antikörper Alemtuzumab (CAMPATH). Nach drei Jahren betrug das Gesamtüberleben 62.5%. Die Kombination von CHO(E)P-14 mit Alemtuzumab war machbar, allerdings zum Preis schwerer Infektionen*. Diese Ergebnisse bilden die Grundlage für die laufende ACT-2 Studie, die bei älteren Patienten mit peripherem T-NHL CHOP-14 mit und ohne Alemtuzumab in der Primärtherapie randomisiert vergleicht.

 

* Binder C, Ziepert M, Pfreundschuh M et al. CHO(E)P-14 followed by alemtuzumab consolidation in untreated peripheral T cell lymphomas: final analysis of a prospective phase II trial. Ann Hematol 2013;92(11):1521-1528.*