Abgeschlossene Studien

Begleitstudien / Subgruppenanalyse

Gültigkeit des IPI im Zeitalter von Rituximab

Eine kleine (365 Patienten) in Blood 2008 erschienene Registerstudie war zu dem Schluss gekommen, dass der IPI für Rituximab-Patienten nicht mehr gelte und durch eine „R-IPI“ (revidierten oder Rituximab-IPI), der nur noch 3 Subgruppen unterscheidet, ersetzt werden sollte. Die Leipziger Arbeitsgruppe konnte anhand von MInT und RICOVER-60 zeigen, dass der „R-IPI“ nicht reproduzierbar war und der klassische IPI auch für Rituximab-behandelte Patienten gilt. Dies wurde mittlerweile von mehreren Arbeitsgruppen bestätigt und wir hoffen, dass der „R-IPI“-Spuk bald wieder aus der Literatur verschwindet*.

 

* Ziepert M, Hasenclever D, Kuhnt E et al. Standard International Prognostic Index remains a valid predictor of outcome for patients with aggressive CD20+ B-cell lymphoma in the rituximab era. J Clin Oncol 2010;28(14):2373-2380.

 

(Publikation zum IPI)

Primäres mediastinales B-Zell-Lymphom (PMBCL)

Eine Subgruppenanalyse der MInT-Studie ergab, dass die unter alleiniger CHOP-Chemotherapie beobachtete schlechtere Prognose des PMBCL im Vergleich zum übrigen DLBCL aufgehoben wird, wenn CHOP mit Rituximab kombiniert wird. R-CHOP plus Bestrahlung des mediastinalen Bulks erzielt hervorragende Langzeitergebnisse*.

 

* Rieger M, Osterborg A, Pettengell R et al. Primary mediastinal B-cell lymphoma treated with CHOP-like chemotherapy with or without rituximab: results of the Mabthera International Trial Group study. Ann Oncol 2011;22(3):664-670.

 

(Publikation zum PMBCL)

CHOEP für T-NHL in den DSHNHL Studien

Eine Subgruppenanalyse der im Rahmen der DSHNHL-Studien behandelten T-Zell-Lymphome weist darauf hin, dass diese mit CHOEP statt CHOP eine bessere Prognose haben*

 

* Schmitz N, Trumper L, Ziepert M et al. Treatment and prognosis of mature T-cell and NK-cell lymphoma: an analysis of patients with T-cell lymphoma treated in studies of the German High-Grade Non-Hodgkin Lymphoma Study Group. Blood 2010;116(18):3418-3425.

 

(Publikation zu CHOEP bei T-NHL)

Mega-CHOEP für T-NHL

Eine Subgruppenanalyse der im Rahmen der Mega-CHOEP-Phase-III behandelten T-NHL zeigt, dass Mega-CHOEP bei dieser Entität nur sehr enttäuschende Ergebnisse bringt. T-NHL wurden daraufhin aus der Mega-CHOEP-Studie ausgeschlossen*.

 

* Nickelsen M, Ziepert M, Zeynalova S et al. High-dose CHOP plus etoposide (MegaCHOEP) in T-cell lymphoma: a comparative analysis of patients treated within trials of the German High-Grade Non-Hodgkin Lymphoma Study Group (DSHNHL). Ann Oncol 2009;20(12):1977-1984.

 

(Publikation zu Mega-CHOEP bei T-NHL)

CNS-Befall

Die Analyse von älteren Patienten, die mit CHOP bzw. R-CHOP behandelt worden waren ergab fast eine Halbierung der ZNS-Ereignisse nach Einführung von Rituximab (HR=0.58). Während eine intrathekale ZNS-Prophylaxe mit Methotrexat das Risiko eines ZNS-Befalls in bestimmten Subpopulationen senken konnte*, war bei mit R-CHOP behandelten Patienten kein Effekt der intrathekalen Prophylaxe zu beobachten. Bei älteren mit R-CHOP-14 behandelten Patienten konnte eine Subgruppe (erhöhte LDH, >1 extralymphatischer Befall, schlechter Allgemeinzustand = ECOG>1) identifiziert werden, die ein 35%iges Risiko haben, einen ZNS-Befall zu entwickeln. Diese älteren Patienten erhalten daher in der laufenden OPTIMAL>60 Studie systemisch jeweils einen Zyklus mittelhochdosiertes MTX (1.5 g/m2) vor dem ersten und nach dem letzte R-CHOP-14**.

 

* Boehme V, Zeynalova S, Kloess M et al. Incidence and risk factors of central nervous system recurrence in aggressive lymphoma--a survey of 1693 patients treated in protocols of the German High-Grade Non-Hodgkin's Lymphoma Study Group (DSHNHL). Ann Oncol 2007;18(1):149-157.

** Boehme V, Schmitz N, Zeynalova S, Loeffler M, Pfreundschuh M. CNS events in elderly patients with aggressive lymphoma treated with modern chemotherapy (CHOP-14) with or without rituximab: an analysis of patients treated in the RICOVER-60 trial of the German High-Grade Non-Hodgkin Lymphoma Study Group (DSHNHL). Blood 2009;113(17):3896-3902.

 

(Publikationen zum CNS-Befall)

Skelett-Befall

Die Analyse von 3840 Patienten mit Skelettbefall zeigte das überraschende Ergebnis, dass Rituximab die Ergebnisse der Patienten mit Skelettbefall nicht verbessert, im Gegensatz zur Bestrahlung von Skelettbefällen, die daher von der DSHNHL empfohlen wird, bis eine entsprechende Studie zeigen sollte, dass auf die Bestrahlung dieser Fälle verzichtet werden kann, wenn der Herd im PET nach R-CHOP keine metabolische Aktivität mehr zeigt*.

 

* Held G, Zeynalova S, Murawski N et al. The impact of rituximab and radiotherapy on outcome of patients with aggressive B-cell lymphoma and skeletal involvement. J Clin Oncol 2013;31:in press.

 

(Publikation zum Skelett-Befall)

Befall des Gesichtsschädels (kraniofazialer Befall)

Von 4155 Patienten mit aggressivem B-ZellLymphom hatten 290 einen extralymphatischen Befall des Gesichtsschädels. Am häufigsten betroffen waren die Nasennebenhöhlen, die Nasenhöhle, Zunge und übrige Mundhöhle sowie die Speicheldrüsen. Die Hinzunahme von Rituximab führte zu einer Verbesserung der Therapieergebnisse sowohl bei Patienten mit extralymphatischem Befall des Gesichtsschädels als auch bei den übrigen Patienten. Patienten, die kein Rituximab erhalten hatten, hatten ein erhöhtes Risiko für einen ZNS-Befall, während dies bei Patienten nach R-CHOP nicht mehr zu beobachten war. Weder eine intrathekale Prophylaxe mit Rituximab noch eine Bestrahlung des extralymphatischen Befalls des Gesichtsschädels senkten die Rate von ZNS-Befall bei Patienten nach R-CHOP. Die Ergebnisse sprechen nicht dafür, im Zeitalter von Rituximab intrathekale Prophylaxe oder lokale Strahlentherapie bei Befalls des Gesichtsschädels zu geben*.

 

* Murawski N, Held G, Ziepert M et al. The role of radiotherapy and intrathecal prophylaxis in extralymphatic craniofacial diffuse large B-cell lymphoma. Blood 2013; under revision.

 

(Publikation zum kraniofazialen Befall)

Risikofaktoren für Hämatotoxizität unter CHOP

Mit einem Modell lassen sich anhand prätherapeutischer Faktoren und aufgrund der Toxizität im ersten Chemotherapiezyklus Leuko- und Thrombopenien genau vorhersagen*.

 

* Ziepert M, Schmits R, Trumper L, Pfreundschuh M, Loeffler M. Prognostic factors for hematotoxicity of chemotherapy in aggressive non-Hodgkin's lymphoma. Ann Oncol 2008;19(4):752-762.

 

(Publikation zum Hämatotoxizitätsmodell)

Vergleich Filgrastim / Lenograstim / Pegfilgrastim

Alle 3 G-CSFs waren ähnlich wirksam mit einer Tendenz für weniger lange Leukopenien und Infektionen mit Pegfilgrastim, wobei Modellberechnungen einen besten Effekt von Pegfilgrastim vorhersagen, wenn es zwischen Tag 4 und 7 einer myelosuppressiven Chemotherapie gegeben wird*. Hinsichtlich der signifikanten Überlegenheit von Pegfilgrastim Tag 4 über Tag 2 siehe Pegfilgrastim-Studie.

 

* Zeynalova S, Ziepert M, Scholz M et al. Comparison and modelling of pegylated or unpegylated G-CSF schedules in CHOP-14 regimen of elderly patients with aggressive B-cell lymphoma. Ann Hematol 2013;92(12):1641-1652.

 

(Publikation zum G-CSF-Vergleich)

Kardiotoxizität bei Genvarianten (SNPs)

Untersuchungen der Arbeitsgruppe um L. Wojnowski zeigte, dass bestimmte SNPS der CYBA Untereinheit der NAD(P)H-Oxidase mit einer Doxorubicin-induzierten  Cardiomyopathy assoziiert sind*,**

 

* Wojnowski L, Kulle B, Schirmer M et al. NAD(P)H oxidase and multidrug resistance protein genetic polymorphisms are associated with doxorubicin-induced cardiotoxicity. Circulation 2005;112(24):3754-3762.

 

** Hoffmann M, Schirmer MA, Tzvetkov MV et al. A functional polymorphism in the NAD(P)H oxidase subunit CYBA is related to gene expression, enzyme activity, and outcome in non-Hodgkin lymphoma. Cancer Res 2010;70(6):2328-2338.

 

(Publikationen zur Doxorubicin Kardiomyopathie)

Prognostische Bedeutung von IL-4-Rezeptor-Polymorphismen

Bestimmte Polymorphismen des IL-4-Rezeptors sind mit einer guten Prognose eines DLBCL assoziiert*.

 

* Schoof N, von BF, Zeynalova S et al. Favorable impact of the interleukin-4 receptor allelic variant I75 on the survival of diffuse large B-cell lymphoma patients demonstrated in a large prospective clinical trial. Ann Oncol 2009;20(9):1548-1554.

 

(Publikation zum IL-4-Rezeptor-polymorphismus)

IL-10-Promotor-SNPs

Polymorphismen des IL-10 Promotors hatten keine prognostische Bedeutung in der RICOVER-60 Studie*.

 

* Kube D, Hua TD, Kloss M et al. The interleukin-10 gene promoter polymorphism -1087AG does not correlate with clinical outcome in non-Hodgkin's lymphoma. Genes Immun 2007;8(2):164-167.

 

(Publikation zum IL-10 Polymorphismus)

Fcg-Rezeptor Polymorphismen

Die Interaktion von R-CHOP, aber nicht von CHOP alleine mit Polymorphismen des Fcg-RIIIa deutet darauf hin, dass CD20 Antikörper mit erhöhter ADCC-Aktivität die Ergebnisse bei DLBCL weiter verbessern könnten*

 

* Ahlgrimm M, Pfreundschuh M, Kreuz M, Regitz E, Preuss KD, Bittenbring J. The impact of Fc-gamma receptor polymorphisms in elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with CHOP with or without rituximab. Blood 2011;118(17):4657-4662.

 

(Publikation zu den Fcg-R-Polymorphismen)

Prognostische Bedeutung löslicher TNF-II-Rezeptoren bei peripheren T-NHL

Die Serumspiegel zirkulierender TNF-R-II im Blut von Patienten mit peripheren T-Zell-Lymphomen haben prognostische Bedeutung*.

 

*Heemann C, Kreuz M, Stoller I et al. Circulating levels of TNF receptor II are prognostic for patients with peripheral T-cell non-Hodgkin lymphoma. Clin Cancer Res 2012;18(13):3637-3647.

 

(Publikation zu den löslichen TNF-R-II)

Rituximab Pharmakokinetik

Zunächst zeigten wir, dass ältere Frauen eine hochsignifikant langsamere (p=0.003) Rituximab-Clearance als ältere Männer haben, somit höhere Rituximab-Serumspiegel und –Expositionszeiten. Dies erklärt, weshalb bei älteren Patienten Männer eine wesentlich schlechtere Prognose haben als Frauen, wenn sie mit Rituximab behandelt werden. Tatsächlich wird männliches Geschlecht bei älteren DLBCL-Patienten unter Rituximab zu einem unabhängigen Risikofaktor*. Überraschend erhöhte sich das Risiko für jüngere Männer in der MInT-Studie nach Rituximab nicht im Vergleich zu nicht mit Rituximab behandelten Männern. Pharmakokinetische Untersuchungen zeigten, dass jüngere Männer und Frauen ebenso wie ältere Männer eine signifikant schnellere Rituximab Clearance als ältere Frauen haben. Dies kommt daher, dass Frauen eine mit dem Alter signifikant abnehmende Rituximab Clearance entwickeln. Man muss also davon ausgehen, dass jüngere Männer ebenso wie jüngere Frauen und ältere Männer, d.h. also die klare Mehrheit aller DLBCL-Patienten bei einer mit der CHOP-Chemotherapie synchronisierten Gabe von 375 mg/m2 Rituximab suboptimal dosiert sind**.

 

* Muller C, Murawski N, Wiesen MH et al. The role of sex and weight on rituximab clearance and serum elimination half-life in elderly patients with DLBCL. Blood 2012;119(14):3276-3284.

 

** Pfreundschuh M, Muller C, Zeynalova S et al. Suboptimal dosing of rituximab in male and female patients with DLBCL. Blood 2013.

 

(Publikationen zur Rituximab-Pharmakokinetik)

Bedeutung des immunoblastischen Subtyps und des Verlusts der HLA-DR Expression bei DLBCL

Immunoblastischer Subtyp und Verlust der HLA-DR Expression sind beim DLBCL mit einer schlechten Prognose assoziiert*.

 

* Bernd HW, Ziepert M, Thorns C et al. Loss of HLA-DR expression and immunoblastic morphology predict adverse outcome in diffuse large B-cell lymphoma - analyses of cases from two prospective randomized clinical trials. Haematologica 2009;94(11):1569-1580.

 

(Publikation zum immunoblastischen Subtyp und HLA-DR-Expression)

Immunhistochemische Algorithmen zur Unterscheidung von CG- und non-CG-DLBCL

Durch Genexpressionsanalyse lassen sich biologisch unterschiedliche Subtypen von DLBCL unterscheiden. Da Genexpressionsanalyse Frischgewebe voraussetzen, ist es verständlich, dass nach „paraffingängigen“ Surrogaten gesucht wurde. Große Hoffnung wurde auf immunhistologische Algorithmen gesetzt, die durch eine Kombination von paraffingängigen Antikörpern ebenfalls eine Unterscheidung der DLBCL, die von Keimzentrum (germinal center oder GC) abstammen, von den DLBCL ermögliche sollten, die aus aktivierten B-Zellen (ABC) hervorgegangen sind. Mittlerweile wurden zahlreiche solcher Algorithmen publiziert, keiner konnte sich durchsetzen, und der zuerst von Hans publizierte Algorithmus („Hans Classifier“) ist immer noch der am häufigsten angewandte. Die Referenzpathologen der DSHNHL unter der Leitung von Andreas Rosenwald und German Ott zeigten, dass die in der RICOVER-60 Studie behandelten DLBCL vom nach Hans definierten CG- und non-CG-Typ eine identische Prognose hatten. Klinisch relevant und hochsignifikant war hingegen die (morphologische) Unterscheidung in den centroblastischen und den prognostisch ungünstigeren immunoblastischen Subtyp*.

 

* Ott G, Ziepert M, Klapper W et al. Immunoblastic morphology but not the immunohistochemical GCB/nonGCB classifier predicts outcome in diffuse large B-cell lymphoma in the RICOVER-60 trial of the DSHNHL. Blood 2010;116(23):4916-4925.

 

(Publikation zum Hans-Classifier)

Bedeutung von Brüchen des MYC-Gens beim DLBCL

Der DSHNHL-Referenzpathologe Wolfram Klapper (Kiel) war weltweit der ersten, der anhand der DSHNHL-Daten die prognostische Bedeutung von Brüchen im MYC-Gen bei DLBCL zeigen konnte*.

 

* Klapper W, Stoecklein H, Zeynalova S et al. Structural aberrations affecting the MYC locus indicate a poor prognosis independent of clinical risk factors in diffuse large B-cell lymphomas treated within randomized trials of the German High-Grade Non-Hodgkin's Lymphoma Study Group (DSHNHL). Leukemia 2008;22(12):2226-2229.

 

(Publikation zum MYC-Bruch bei DLBCL)

Micro-RNA-Profil bei Burkitt-Lymphomen und DLBCL

Burkitt-Lymphome haben ein charakteristisches micro-RNA-Profil, das sie von DLBCL unterscheidet*

 

*Lenze D, Leoncini L, Hummel M et al. The different epidemiologic subtypes of Burkitt lymphoma share a homogenous micro RNA profile distinct from diffuse large B-cell lymphoma. Leukemia 2011;25(12):1869-1876.

 

(Publikation zum micro-RNA-Profil)

Bedeutung der Expression von MYC- und BCL2-Protein

Die durch neuere (und bessere) Antikörper nachweisbare Expression von MYC- und BCL2-Protein identifiziert eine Gruppe von DLBCL mit schlechter Prognose, unabhängig vom IPI. Zusammen mit den IPI-Risikofakoren lässt sich ein neuer Prognose-Score etablieren, der größere prognostische Aussagekraft hat als der IPI alleine *.

 

* Horn H, Ziepert M, Becher C et al. MYC status in concert with BCL2 and BCL6 expression predicts outcome in diffuse large B-cell lymphoma. Blood 2013;121(12):2253-2263.

 

(Publikation zur MYC- und BLC2-Expression)